Bayangkan sel-sel yang “menua” justru menjadi arsitek pembentukan jaringan baru di dalam rahim. Temuan ini terdengar paradoks, namun itulah yang diungkap oleh penelitian terbaru yang melibatkan drg. Finsa Tisna Sari, M.Biomed., Ph.D., bersama tim dari Niigata University, Jepang. Penelitian mereka, yang terbit di Journal of Oral Biosciences pada Agustus 2025, membuka lensa baru untuk memahami bagaimana rugae palatum, yaitu tonjolan-tonjolan berpola di langit-langit keras mulut, terbentuk pada tahap paling awal kehidupan.
Tonjolan Kecil di Langit-Langit yang Menyimpan Rahasia Besar
Rugae palatum adalah struktur bergelombang yang dimiliki semua mamalia, termasuk manusia dan tikus. Selama ini, rugae dikenal berperan dalam membantu menghancurkan makanan dan memandu posisi lidah saat berbicara. Namun di balik fungsinya yang tampak sederhana, pola pembentukannya ternyata dikendalikan oleh mekanisme molekuler yang rumit dan teratur.
Pada tikus, rugae mulai terbentuk sejak hari embrionik (E) ke-12, diawali dengan penebalan lokal epitel palatum yang disebut placode. Sel-sel di placode ini, tidak seperti sel di sekitarnya, diketahui tidak berproliferasi. Pertanyaan yang lama menggelayut: apa yang membuat sel-sel di placode berhenti membelah dengan begitu presisi?
Tim peneliti menduga jawabannya ada pada senescence, suatu kondisi di mana sel mengalami penghentian siklus sel secara permanen. Kondisi ini lazim diasosiasikan dengan penuaan atau penyakit, bukan dengan proses pembangunan organ pada embrio.
Bukti yang Muncul dari Pewarnaan Biru
Untuk mendeteksi senescence, tim menggunakan penanda klasik yang disebut senescence-associated β-galactosidase (SA-β-gal). Saat jaringan diwarnai, sel-sel senescent akan tampak biru. Hasilnya mengejutkan.
Aktivitas SA-β-gal terdeteksi secara konsisten di placode rugae 1 hingga 4 dan rugae 8 pada hari embrionik E12 hingga E14. Seiring pembentukan rugae baru, sinyal biru itu berangsur-angsur menghilang, dan pada E16, saat struktur bergelombang rugae sudah hampir sempurna, tidak ada lagi jejak SA-β-gal di seluruh jaringan palatum.
Bersamaan dengan hilangnya sinyal senescence, muncul ekspresi penanda makrofag F4/80 di jaringan mesenkim di bawah placode. Ini mengisyaratkan bahwa sel-sel senescent “dibersihkan” oleh makrofag setelah tugasnya selesai, persis seperti yang terjadi pada perkembangan tungkai dan ginjal embrio.
Dua penanda senescence lain, yaitu IL-6 dan p21, juga ditemukan berekspresi di placode rugae pada tahap yang sama dengan aktivitas SA-β-gal. Jumlah sel positif p21 di placode ruga ke-3 secara statistik lebih tinggi dibandingkan di epitel interplacode di sekitarnya, memperkuat argumen bahwa senescence memang terlokalisasi secara spesifik di daerah pembentukan rugae.
Jalur yang Tak Terduga: p21 Bukan Pemegang Kendali
Senescence pada perkembangan organ selama ini dikenal diaktivasi lewat jalur p53-independen yang melibatkan p21. Maka tim mencoba menghapus gen p21 secara kondisional pada epitel tikus menggunakan sistem K14Cre, menghasilkan tikus mutan p21 fl/fl;K14Cre.
Hasilnya mengejutkan sekaligus membingungkan: SA-β-gal tetap terdeteksi pada tikus mutan di hari E14, bahkan tanpa p21. Artinya, senescence di rugae palatum diinduksi melalui jalur yang independen dari p21, berbeda dari mekanisme yang ditemukan di tungkai dan mesonefros embrio.
“SA-β-gal activity persisted in mice with epithelial conditional deletion of p21. Furthermore, we successfully reduced SA-β-gal activity using a senolytic drug.” — Finsa Tisna Sari et al., Journal of Oral Biosciences, 2025
Untuk memverifikasi bahwa sel-sel yang terdeteksi memang sel senescent sejati, tim menggunakan kombinasi obat senolitik, yaitu Dasatinib dan Quercetin, yang diinjeksikan ke tikus hamil dari E11 hingga E13. Pada 10 dari 17 embrio yang diuji, aktivitas SA-β-gal berhasil direduksi secara signifikan. Lebih jauh, tidak ditemukan tanda apoptosis pada embrio yang diberi obat tersebut, yang menunjukkan reduksi sinyal bukan akibat toksisitas obat.
Menariknya, meski senescence berhasil dihilangkan, pola rugae tetap terbentuk normal tanpa kelainan yang terdeteksi. Temuan ini menunjukkan bahwa organogenesis embrio memiliki ketangguhan luar biasa: ketika satu jalur terganggu, mekanisme lain mengambil alih.
Ketika “Menua” Berarti Membangun
Penelitian ini memperluas pemahaman kita tentang senescence sebagai fenomena yang bukan sekadar tanda kerusakan atau usia tua, melainkan juga sebagai instrumen fisiologis yang terprogram dalam pembangunan organ. Sebelumnya, senescence embriogenik telah ditemukan di tungkai, ekor, vesikel otik, hindbrain, tabung neural, mesonefros, dan lengkung faringeal. Kini, rugae palatum menambah daftar itu.
Implikasinya melampaui kedokteran gigi. Memahami bagaimana sel-sel senescent diaktifkan, bekerja, dan dibersihkan selama perkembangan organ membuka jalan untuk menelusuri penyebab malformasi kongenital, termasuk kelainan palatum, yang hingga kini masih menjadi tantangan klinis di seluruh dunia.
Pertanyaan tentang jalur molekuler spesifik yang menginduksi senescence di rugae palatum, tanpa keterlibatan p21, masih terbuka lebar. Dan di sanalah penelitian ini meninggalkan jejaknya: bukan sebagai jawaban akhir, melainkan sebagai pintu yang baru saja terbuka.
Sumber DOI : https://doi.org/10.1016/j.job.2025.100688
Penulis : Nanda Ayu , drg. Achmad Zam Zam Aghasy, M.Kes.
Foto : Pexels
