Sebuah temuan tak terduga muncul dari laboratorium fisiologi molekuler di Universitas Tokushima, Jepang: ketika saluran utama kelenjar ludah tikus tersumbat secara sengaja, tubuh merespons dengan cara yang belum pernah didokumentasikan sebelumnya di jaringan ini. Protein Sca-1, yang selama ini dikenal sebagai penanda sel punca sistem darah, tiba-tiba muncul melimpah di hampir seluruh sel saluran kelenjar submandibular — kelenjar ludah yang terletak di bawah rahang bawah. Penelitian ini melibatkan drg. Nunuk Purwanti, M.Kes., Ph.D., dosen Departemen Biomedika Kedokteran Gigi Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Gadjah Mada, bersama tim peneliti internasional, dan dipublikasikan dalam American Journal of Physiology: Gastrointestinal and Liver Physiology pada 2011.
Ketika Saluran Tersumbat, Sel Bersiap Bertahan
Kelenjar submandibular (submandibular gland/SMG) adalah salah satu kelenjar ludah mayor yang memproduksi sekitar 70% volume saliva dalam mulut. Kelenjar ini terdiri dari dua jenis sel utama: sel asinar (acinar cell) yang memproduksi cairan ludah, dan sel duktus (duct cell) yang membentuk saluran-saluran pengalir ludah ke rongga mulut.
Dalam eksperimen ini, tim peneliti mengikat saluran ekskresi utama (main excretory duct/MED) pada kelenjar submandibular tikus jantan berusia delapan minggu. Penyumbatan ini meniru kondisi obstruksi saluran ludah yang bisa terjadi pada manusia akibat batu kelenjar ludah (sialolithiasis) atau kondisi peradangan lainnya. Hasilnya dramatis: dalam 24 jam pertama setelah ligasi, ekspresi protein Sca-1 melonjak tajam di hampir semua sel duktus. Sebaliknya, sel asinar tidak menunjukkan perubahan serupa — dan justru mulai mengalami apoptosis, atau kematian sel terprogram.
Lebih menarik lagi, peningkatan Sca-1 tidak hanya terjadi pada kelenjar yang diikat, tetapi juga pada kelenjar submandibular di sisi berlawanan yang tidak disentuh sama sekali. Ini mengisyaratkan bahwa sinyal inflamasi yang dilepaskan kelenjar yang cedera menyebar melalui aliran darah dan memengaruhi jaringan di tempat lain.
Jalur Molekuler: Dari Peradangan Menuju Regenerasi
Bagaimana tubuh “memutuskan” untuk mengaktifkan Sca-1? Tim peneliti menelusuri rantai sinyal molekuler yang terjadi sejak momen pertama cedera.
Dalam waktu satu jam setelah ligasi, kadar mRNA sitokin proinflamasi — termasuk interleukin-6 (IL-6), interleukin-1β (IL-1β), dan tumor necrosis factor-α (TNF-α) — meningkat di kelenjar yang cedera. IL-6 mencapai puncaknya pada enam jam setelah ligasi. Tepat pada waktu yang sama, protein STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) mengalami fosforilasi pada residu tirosin-705-nya, membentuk p-STAT3. Protein p-STAT3 ini kemudian bermigrasi ke dalam inti sel duktus dan mengikat elemen GAS (gamma interferon activation site) yang ada di promoter gen Sca-1, memicu ekspresi gen tersebut.
Urutan kejadian ini memperlihatkan sebuah kaskade yang rapi: cedera memicu peradangan, peradangan mengaktifkan IL-6, IL-6 mengaktifkan jalur JAK-STAT, dan akhirnya Sca-1 diekspresikan sebagai respons.
Untuk membuktikan peran sentral jalur ini, tim memberikan inhibitor AG490 (penghambat JAK-STAT) dan kombinasi JSI124 dengan U0126 (penghambat jalur MEK/ERK) kepada tikus sebelum ligasi. Hasilnya, peningkatan Sca-1 akibat ligasi berkurang secara signifikan. Ini membuktikan bahwa fosforilasi STAT3 bukan sekadar peristiwa kebetulan, melainkan kunci utama yang membuka ekspresi Sca-1 di kelenjar ludah yang cedera.
Sca-1 dan Pertanyaan Besar tentang Sel Punca Kelenjar Ludah
Sca-1 selama ini dikenal sebagai penanda yang digunakan untuk mengisolasi sel punca hematopoietik (sel induk darah) pada tikus. Namun penelitian ini menunjukkan bahwa protein tersebut juga muncul di jaringan kelenjar ludah saat terjadi cedera — sebuah petunjuk penting tentang mekanisme regenerasi lokal.
Sel duktus interkalar (intercalated duct cell) selama ini diduga berperan sebagai progenitor bagi sel-sel lain di kelenjar ludah, termasuk sel asinar. Namun mekanisme pastinya belum sepenuhnya dipahami. Temuan bahwa Sca-1 muncul secara masif di hampir semua sel duktus setelah cedera membuka kemungkinan bahwa sel-sel yang sudah berdiferensiasi dapat “mundur” ke keadaan lebih primitif dan berproliferasi untuk memulihkan kelenjar yang rusak.
Analogi serupa ditemukan pada regenerasi hati: ketika kemampuan proliferasi sel dewasa berkurang, sel progenitor hati diaktifkan untuk mengambil alih. Di kelenjar ludah, Sca-1 tampaknya menjadi salah satu molekul kunci yang mengatur transisi ini.
Penelitian juga menemukan bahwa STAT3 di kelenjar submandibular memiliki berat molekul lebih kecil (40 kDa) dibanding STAT3 di hati (97,4 kDa). Tim menduga ini terjadi karena protease yang melimpah di kelenjar ludah memotong STAT3 berukuran penuh menjadi bentuk yang lebih kecil — temuan yang membuka pertanyaan tersendiri tentang regulasi sinyal sel di jaringan kelenjar ludah.
Implikasi bagi Kesehatan Kelenjar Ludah Manusia
Kelenjar ludah yang rusak atau tidak berfungsi — misalnya akibat radioterapi pada pasien kanker kepala dan leher, atau akibat penyakit autoimun seperti sindrom Sjögren — merupakan masalah klinis yang serius. Kondisi ini menyebabkan mulut kering (xerostomia), kesulitan menelan, gangguan bicara, dan peningkatan risiko karies gigi.
Pemahaman tentang bagaimana kelenjar ludah merespons cedera pada tingkat molekuler menjadi fondasi penting bagi upaya regenerasi jaringan kelenjar ludah di masa depan. Jika jalur STAT3-Sca-1 terbukti aktif juga pada manusia, maka manipulasi jalur ini secara farmakologis — atau pemanfaatan sel yang mengekspresikan Sca-1 untuk terapi berbasis sel punca — bisa menjadi strategi yang menjanjikan.
Penelitian ini tidak menjawab semua pertanyaan. Apakah Sca-1 benar-benar menandai sel yang mampu berproliferasi dan berdiferensiasi, atau sekadar penanda respons stres, masih perlu dibuktikan lebih lanjut. Yang pasti, setiap kali sebuah saluran tersumbat dan sel mulai “berbicara” satu sama lain lewat sinyal kimiawi, ada sebuah proses panjang dan rumit yang bekerja diam-diam — berusaha memulihkan apa yang hilang.
Penulis: drg. Achmad Zam Zam Aghasy, M.Kes, Hazra Alifia Muharam
Photo: Freepik
Sumber DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00408.2010
