Bayangkan sebuah organ kecil yang bekerja tanpa henti — mengunyah, menelan, berbicara, merasakan. Lidah, dalam kesederhanaannya, menyimpan kerumitan perkembangan yang luar biasa. Dan ketika sesuatu dalam proses itu salah, konsekuensinya bisa terasa sepanjang hidup: lidah terbelah, lidah yang tumbuh tidak semestinya, atau frenulum yang tidak pernah terbentuk.
Sebuah penelitian yang diterbitkan di jurnal eLife pada Oktober 2024 mengungkap mekanisme tersembunyi di balik kelainan-kelainan ini — dan temuan utamanya cukup mengejutkan. Sel-sel yang seharusnya menjadi otot lidah ternyata bisa “salah memilih jalan” dan berubah menjadi jaringan lemak cokelat, bukan serat otot, akibat satu kegagalan komunikasi antarsel di masa embrio.
drg. Finsa Tisna Sari, M. Biomed., Ph.D., peneliti dari Niigata University yang turut berkontribusi dalam studi ini, menjadi salah satu bagian dari tim internasional yang dipimpin Atsushi Ohazama. Bersama kolega dari King’s College London, Universitas Naples, dan sejumlah institusi lainnya, mereka menelusuri bagaimana mutasi pada protein silia primer — organel kecil berbentuk antena yang menempel di hampir semua sel tubuh — dapat mengacaukan seluruh arsitektur pembentukan lidah.
Antena Sel yang Rusak, Lidah yang Tak Sempurna
Silia primer bukan sekadar pelengkap sel. Organel ini berfungsi sebagai pusat penerimaan sinyal, termasuk sinyal Hedgehog (Hh) — jalur komunikasi sel yang krusial dalam perkembangan embrio. Ketika silia tidak berfungsi, sinyal Hh pun terhenti. Kondisi ini dikenal sebagai ciliopathy, kelainan genetik yang menyebabkan malformasi di berbagai organ vital: otak, ginjal, paru-paru, hingga lidah.
Tim peneliti menggunakan model tikus dengan mutasi pada gen Ofd1, gen yang mengkode protein pada badan basal silia primer. Tikus yang kehilangan Ofd1 sepenuhnya pada cranial neural crest-derived cells (CNCC) — populasi sel yang bermigrasi dari puncak tabung saraf ke primordia lidah — mengalami aglossia, kondisi tanpa lidah sama sekali. Sementara tikus dengan mutasi parsial menunjukkan lidah dengan celah dalam, protrusi ganda, dan jaringan lemak ektopik di tempat yang seharusnya diisi otot.
Yang paling mengejutkan: jaringan aneh itu bukan tumor, bukan kista. Analisis ekspresi gen dan imunohistokimia mengkonfirmasi bahwa jaringan tersebut adalah brown adipose tissue — lemak cokelat. Bukan berasal dari sel-sel lemak yang nyasar, melainkan dari sel-sel mesoderm yang seharusnya berdiferensiasi menjadi mioblas otot lidah.
Percakapan yang Gagal di Antara Dua Populasi Sel
Pertanyaan besarnya: mengapa sel mesoderm bisa salah arah?
Jawabannya terletak pada interaksi sel-ke-sel. Dalam perkembangan normal, CNCC dan sel mesoderm bertemu di dalam lengkung faringeal pada hari embrionik ke-10 (E10) pada tikus. Pertemuan ini bukan sekadar berdampingan — CNCC secara aktif “memberi instruksi” kepada sel mesoderm melalui sinyal Hh untuk berdiferensiasi menjadi mioblas.
Ketika Ofd1 bermutasi, silia pada CNCC tidak berfungsi, sinyal Hh tidak teraktivasi, dan komunikasi itu gagal total. Sel mesoderm yang tidak mendapat sinyal yang benar kemudian memilih jalur diferensiasi alternatif: menjadi adiposit cokelat.
Tim membuktikan ini melalui serangkaian eksperimen elegan. Dalam kultur sel, sel mesoderm yang dipisahkan dari CNCC menunjukkan ekspresi marker lemak. Namun ketika sinyal Hh diaktifkan secara artifisial menggunakan SAG — senyawa agonis Hh — sel mesoderm yang sama berhasil mengekspresikan MyoD, penanda sel otot, bahkan tanpa kehadiran CNCC.
“Interaksi pertama antara CNCC dan sel mesoderm adalah krusial bagi seluruh peristiwa berikutnya dalam perkembangan lidah. Kegagalan aktivasi sinyal Hh pada CNCC, atau kegagalan kontak antarsel, mengakibatkan mis-diferensiasi sel mesoderm menjadi adiposit cokelat.” — Kawasaki et al., eLife 2024
Lebih jauh, tim juga membuktikan bahwa sel mesoderm yang berhasil berinteraksi dengan CNCC akan mengaktifkan sinyal Hh-nya sendiri — sebuah relay sinyal yang saling menguatkan. Ketika relay ini putus di titik mana pun, rantai diferensiasi normal ikut runtuh.
Lidah yang Terbelah, Frenulum yang Hilang
Lemak cokelat ektopik ini tidak hanya “mengisi tempat yang salah.” Ia secara aktif menghambat pembentukan tonjolan lidah (tongue swelling) yang seharusnya muncul pada E11.5. Ketika peneliti mengganti CNCC dan mioblas dengan jaringan lemak di mandibula tikus normal melalui manipulasi mekanik, celah lidah yang serupa dengan yang ditemukan pada tikus mutan berhasil direproduksi.
Temuan ini memiliki implikasi klinis yang langsung. Kelainan lidah — termasuk celah, hamartoma, dan ankyloglossia — tidak hanya muncul pada kondisi sindromik seperti OFD1 syndrome, tetapi juga pada kondisi non-familial yang mekanismenya selama ini tidak jelas. Penelitian ini menunjukkan bahwa gangguan mekanik pada proses seluler yang sama — misalnya akibat tekanan fisik pada embrio — bisa menghasilkan fenotipe yang identik dengan yang disebabkan mutasi genetik.
Absennya frenulum lidah, yang ditemukan pada 30 dari 58 tikus mutan yang diamati, ternyata dikendalikan oleh jalur sinyal yang berbeda: non-canonical Wnt signaling. Sel-sel di region anterior mandibula normalnya bermigrasi sepanjang sumbu lingual-bukal untuk membentuk frenulum. Ketika CNCC di region itu digantikan adiposit, atau ketika inhibitor non-canonical Wnt diberikan, frenulum tidak terbentuk.
Bahkan, pola kelainan yang bervariasi antarindividu tikus mutan ternyata dijelaskan oleh X-inactivation: karena gen Ofd1 terletak pada kromosom X, sel-sel CNCC pada tikus betina heterozigot secara acak mengekspresikan salah satu dari dua alel. Hasilnya adalah mosaik CNCC normal dan mutan, yang menentukan di mana otot terbentuk dan di mana lemak muncul.
Dari Tikus ke Manusia, dari Lab ke Klinik
Tim kemudian memeriksa jaringan lidah dari seorang pasien dengan mutasi OFD1 G138S. Temuannya konsisten: protrusi pada lidah pasien mengandung jaringan lemak cokelat ektopik, tanpa papila lidah yang normal, dan ekspresi KRT1-5 — penanda epitel papila — tidak terdeteksi di atasnya. Apa yang terjadi pada tikus, terjadi pula pada manusia.
Penelitian ini membuka kemungkinan baru dalam tata laksana ciliopathy. Jika kelainan lidah disebabkan oleh kegagalan sinyal Hh yang spesifik dan terlokalisir, maka koreksi fungsi silia atau aktivasi farmakologis jalur Hh pada periode perkembangan yang tepat secara teoritis bisa mencegah malformasi. Sebuah petunjuk, meski masih jauh dari protokol terapi, bahwa masa depan penanganan kondisi ini mungkin terletak bukan pada operasi rekonstruksi semata, melainkan pada intervensi molekuler yang jauh lebih awal.
Lidah adalah organ pertama yang menyentuh dunia — jauh sebelum kita belajar berbicara, menelan, atau merasakan. Memahami bagaimana ia terbentuk, sel demi sel, sinyal demi sinyal, adalah langkah pertama untuk memastikan ia bisa menjalankan tugasnya dengan sempurna.
Sumber DOI : http://: https://doi.org/10.7554/eLife.85042
Penulis : Nanda Ayu , drg. Achmad Zam Zam Aghasy, M.Kes.
Foto : Pexels
