Bayangkan dua tikus betina dengan mutasi genetik yang persis sama. Keduanya lahir dengan langit-langit mulut terbelah. Tapi giliran diperiksa giginya, satu tikus kekurangan gigi seri, satu lagi malah memiliki gigi seri berlebih, dan seekor lainnya tampak normal. Perbedaan ini bukan kebetulan. Di baliknya tersimpan mekanisme yang selama ini belum dipahami: bagaimana proses inaktivasi kromosom X bekerja secara berbeda dalam pembentukan langit-langit mulut dan gigi.
Temuan inilah yang dipublikasikan dalam Journal of Dental Research oleh tim peneliti internasional dari Niigata University, King’s College London, Chulalongkorn University, dan Universitas Gadjah Mada, di antaranya drg. Finsa Tisna Sari, M.Biomed., Ph.D. dari Departemen Ilmu Kedokteran Gigi Anak FKG UGM.
Dua Kromosom X, Satu Harus Diam
Pada mamalia betina, setiap sel membawa dua kromosom X. Karena dosis ganda gen X berpotensi toksik bagi sel, tubuh memiliki mekanisme alami bernama X-inactivation: satu dari dua kromosom X akan “dipadamkan” secara acak di setiap sel, dan kondisi ini bertahan seumur hidup sel tersebut. Hasilnya, tubuh betina sesungguhnya merupakan mosaik dua populasi sel: sebagian aktif dengan kromosom X dari ayah, sebagian lagi dari ibu.
Pertanyaan yang selama ini menggantung adalah: bagaimana proses inaktivasi acak ini memengaruhi organogenesis kraniofasial, khususnya pembentukan palatum dan gigi?
Tim peneliti menggunakan model tikus dengan mutasi pada gen Ofd1, gen yang terletak di kromosom X dan diketahui menyebabkan sindrom oral-facial-digital tipe I (OFD1) pada manusia. Sindrom ini ditandai oleh malformasi orofasial dan jari, termasuk celah palatum dan anomali gigi, dengan pola pewarisan dominan terkait-X yang letal pada jantan.
“Kami menemukan bahwa X-inactivation menunjukkan keterlibatan yang berbeda antara perkembangan palatum dan perkembangan gigi.” — Tim peneliti dalam Journal of Dental Research, 2026
Palatum yang Tidak Memberi Ruang untuk Kebetulan
Pada tikus betina heterozigot Ofd1 mutan, secara teori, separuh sel seharusnya mengaktifkan kromosom X yang normal. Artinya, ada sel-sel sehat yang bisa “menolong” proses palatogenesis. Namun hasil eksperimen menunjukkan sesuatu yang tak terduga: seluruh 46 tikus heterozigot yang diperiksa mengalami celah palatum, tanpa pengecualian.
Mengapa bisa begitu? Jawabannya ada pada perilaku sel mutan di dalam jaringan palatum. Sel-sel dengan kromosom X mutan tidak tersebar merata. Sebaliknya, mereka bermigrasi dan berkumpul di ujung tonjolan palatal (tip of the palatal shelves), lokasi yang paling krusial dalam proses penutupan palatum. Akumulasi ini bukan kebetulan: ia dipicu oleh tidak adanya ekspresi protein EFNB1 (Ephrin-B1) pada sel mutan.
EFNB1 adalah kunci segregasi sel. Saat sel EFNB1-positif dan EFNB1-negatif hadir bersama, keduanya cenderung mengelompok secara terpisah, sebuah fenomena yang dikenal sebagai pemisahan sel (cell segregation). Sel Ofd1 mutan yang kehilangan EFNB1 pun tersegregasi ke ujung tonjolan palatal, menghambat proliferasi sel di lokasi tersebut, dan akhirnya mencegah palatum menutup sempurna.
Eksperimen rescue mengonfirmasi mekanisme ini: saat ekspresi Efnb1 dipulihkan secara artifisial melalui elektroporasi ke tonjolan palatal tikus mutan, proliferasi sel meningkat kembali. Celah palatum bukan sekadar soal berapa banyak sel yang mutan, tapi di mana sel-sel itu berakhir.
Gigi yang Bermain Dadu
Berbeda dari palatum, gigi seri tikus heterozigot Ofd1 mutan menunjukkan pemandangan yang jauh lebih beragam. Beberapa tikus kehilangan gigi seri, beberapa memiliki gigi seri ekstra yang lebih kecil dari normal, sementara sebagian lain tampak tidak memiliki kelainan sama sekali.
Kunci perbedaan ini terletak pada lokasi kluster sel mutan di dalam mesenkim gigi, bukan di ujung yang selalu sama seperti pada palatum, melainkan bervariasi dari satu tikus ke tikus lainnya. Jika sel mutan menguasai seluruh mesenkim gigi, inisiasi pembentukan gigi gagal total. Jika kluster mutan berada di tengah-tengah mesenkim, aktivitas odontogenik justru terpecah, mendorong terbentuknya dua gigi seri dari satu primordia. Jika sel normal yang mendominasi, gigi berkembang seperti biasa.
Mekanisme yang bertanggung jawab di sini bukan EFNB1 atau sinyal Hedgehog seperti pada palatum, melainkan sinyal Wnt. Peneliti menemukan bahwa β-CATENIN, penanda aktivasi jalur Wnt, hadir di nukleus sel normal dalam mesenkim gigi, tetapi absen di sel Ofd1 mutan. Ketiadaan sinyal Wnt inilah yang menghentikan inisiasi pembentukan gigi seri.
Temuan ini juga memiliki paralel klinis yang menarik. Gen EDA and AMELX, keduanya terletak di kromosom X, diketahui menyebabkan hipodontia dan defek enamel pada manusia. Heterogenitas fenotip yang selama ini membingungkan klinisi dalam kasus-kasus tersebut kini memiliki penjelasan yang lebih koheren: variasi lokasi kluster sel mutan akibat inaktivasi X yang acak.
Implikasi untuk Memahami Malformasi Orofasial
Penelitian ini membuka perspektif baru dalam memahami celah palatum dan anomali gigi yang berkaitan dengan gen terkait-X. Bagi klinisi dan peneliti di bidang kedokteran gigi anak serta genetika kraniofasial, temuan ini menegaskan bahwa fenotip klinis tidak semata-mata bergantung pada ada-tidaknya mutasi, tetapi juga pada bagaimana sel-sel mutan bergerak, berkumpul, dan berinteraksi selama embriogenesis.
Ada catatan penting yang diakui sendiri oleh para peneliti: pada pasien OFD1 sindrom, tidak semua perempuan heterozigot mengalami celah palatum. Ini menunjukkan bahwa mekanisme kemoatraksi yang mendorong akumulasi sel mutan ke ujung tonjolan palatal pada tikus mungkin tidak terjadi dengan cara yang sama pada manusia. Perbedaan spesies ini membuka pertanyaan penelitian berikutnya yang tak kalah menarik.
Dari sebuah laboratorium di Niigata, dengan kontribusi dari Yogyakarta dan beberapa kota besar dunia, penelitian ini mengingatkan bahwa di balik senyum seorang anak yang terlahir dengan celah palatum, ada mekanisme seluler yang sangat presisi dan berani: satu kromosom X yang diam, satu yang berbicara, dan keduanya menentukan bentuk wajah yang akan dibawa seumur hidup.
Sumber DOI : http://10.1177/00220345261428392
Penulis : Nanda Ayu , drg. Achmad Zam Zam Aghasy, M.Kes.
Foto : Pexels
