Pasien hipertensi yang rutin minum nifedipin kadang mendapati gusinya tumbuh berlebihan, menebal, bahkan menutupi sebagian mahkota gigi. Fenomena ini sudah lama dikenal sebagai efek samping obat golongan penghambat kanal kalsium itu. Tapi pertanyaan yang lebih dalam, yaitu apa yang sebenarnya terjadi di tingkat sel, masih menyisakan banyak ruang untuk dijawab. Sebuah penelitian yang melibatkan Prof. drg. Tetiana Haniastuti, M.Kes., Ph.D., dari Departemen Biologi Oral FKG Universitas Gadjah Mada, mencoba menelusuri jejak itu melalui protein bernama p53.
Ketika Obat Jantung Memicu Gusi Tumbuh Berlebih
Nifedipin adalah obat yang sudah puluhan tahun digunakan untuk menangani penyakit kardiovaskular. Cara kerjanya memblokir saluran kalsium di sel otot pembuluh darah sehingga tekanan darah turun. Namun, di jaringan gingiva, obat ini rupanya memicu respons yang tidak diinginkan: sel-sel epitel dan fibroblas gingiva ikut terpacu untuk berproliferasi secara berlebihan.
Pembesaran gingiva akibat nifedipin, secara histologis, ditandai oleh epitel skuamosa parakeratinisasi yang menebal, akantosis, peningkatan produksi serat kolagen, serta pertambahan jumlah fibroblas. Kondisi ini tidak hanya mengganggu estetika, tetapi juga berpotensi mempersulit kebersihan mulut dan memperparah risiko penyakit periodontal.
Pertanyaan yang kemudian muncul: apakah ada mekanisme pengatur yang bekerja di balik proliferasi berlebih itu? Di sinilah p53 masuk ke dalam gambar.
p53, Penjaga Gerbang Proliferasi Sel
Protein p53 dikenal luas sebagai “penjaga gerbang” pertumbuhan sel. Ia dikodekan oleh gen p53 yang terletak pada lengan pendek kromosom 17, terdiri dari 393 asam amino, dan diaktifkan sebagai respons terhadap berbagai tekanan seluler, mulai dari kerusakan DNA hingga sinyal onkogenik. Fungsinya mencakup penghentian siklus sel, mendorong diferensiasi, hingga memicu apoptosis saat sel mengalami kerusakan yang tidak dapat diperbaiki.
Dalam penelitian ini, 45 ekor tikus jantan Sprague Dawley dibagi menjadi tiga kelompok besar berdasarkan durasi pemberian nifedipin: satu, tiga, dan enam minggu. Setiap kelompok dibagi lagi menjadi lima subkelompok yang menerima dosis berbeda, mulai dari tanpa perlakuan, DMSO saja, hingga nifedipin pada dosis 15, 30, dan 60 mg/kg berat badan. Jaringan gingiva kemudian diperiksa secara makroskopis untuk mengukur lebar dan tinggi gingiva, serta secara imunohistokimia untuk mendeteksi ekspresi protein p53.
Hasilnya cukup jelas. Pada dosis 30 mg/kg, pembesaran gingiva baru terdeteksi setelah tiga minggu pemberian. Pada dosis 60 mg/kg, perubahan sudah tampak dalam satu minggu pertama. Pola yang sama terjadi pada ekspresi p53: semakin tinggi dosis dan semakin lama pemberian nifedipin, semakin banyak sel epitel gingiva yang menunjukkan pewarnaan positif kuat terhadap protein ini.
“Peningkatan ekspresi protein p53 pada lapisan epitel gingiva tikus yang diberi nifedipin berjalan seiring dengan peningkatan dosis dan frekuensi pemberian obat tersebut.” — Haniastuti et al., Biomedicine & Pharmacotherapy, 2002
Dosis, Waktu, dan Respons Sel yang Bertahap
Salah satu temuan yang menarik dari penelitian ini adalah pola ketergantungan dosis dan waktu yang konsisten. Pada dosis rendah, 15 mg/kg, tidak ada perubahan signifikan baik pada morfologi gingiva maupun pada ekspresi p53. Ini mengisyaratkan adanya ambang batas konsentrasi nifedipin di jaringan gingiva yang harus dicapai sebelum respons seluler terpicu.
Sel-sel epitel suprabasal pada gingiva yang mengalami hiperplasia menunjukkan pewarnaan p53 yang kuat, sementara fibroblas di lapisan jaringan ikat tidak menunjukkan respons serupa. Temuan ini menunjukkan bahwa nifedipin memicu jalur sinyal yang berbeda pada sel epitel dibandingkan fibroblas, meski keduanya sama-sama mengalami hiperproliferasi.
Peneliti menduga bahwa mekanisme di balik akumulasi p53 ini berkaitan dengan jalur c-Myc dan ARF: nifedipin memicu ekspresi berlebih c-Myc, yang kemudian mengaktifkan ARF, yang pada gilirannya menghambat degradasi p53 sehingga protein ini terakumulasi di sel. Meski spekulasi ini masih memerlukan konfirmasi lebih lanjut, pola yang teramati cukup konsisten untuk mendukung hipotesis tersebut.
Yang juga penting dicatat, overekspresi p53 yang ditemukan di sini tampaknya bukan akibat mutasi gen p53, melainkan merupakan respons fisiologis terhadap sinyal hiperproliferatif. Ini serupa dengan yang ditemukan pada kondisi non-kanker lain seperti oral lichen planus dan kista odontogenik keratosis.
Implikasi untuk Pemahaman Efek Samping Obat
Penelitian ini menjadi salah satu bukti awal bahwa pembesaran gingiva akibat nifedipin bukan sekadar “pembengkakan biasa”, melainkan proses yang melibatkan regulasi molekuler yang cukup kompleks. Protein p53 tampaknya bukan hanya penanda proliferasi, tetapi bisa jadi pemain aktif dalam mengendalikan, atau justru merespons, sinyal berlebih yang ditimbulkan oleh obat ini.
Bagi klinisi, temuan ini menegaskan pentingnya memantau kondisi periodontal pasien yang mengonsumsi nifedipin secara rutin, terutama pada dosis tinggi dan jangka panjang. Bagi peneliti, ini membuka jalur investigasi lebih lanjut: apakah modulasi p53 bisa menjadi target terapeutik untuk mencegah atau mengurangi efek samping pembesaran gingiva akibat obat?
Pertanyaan itu belum terjawab sepenuhnya. Tapi setidaknya, kita kini tahu bahwa di balik gusi yang membengkak, ada protein kecil yang sedang bekerja keras mencoba mempertahankan keseimbangan.
Sumber DOI : https://doi.org/10.1016/s0753-3322(02)00183-x
Penulis : Anny Anggraini , drg. Achmad Zam Zam Aghasy, M.Kes.
Foto : Pixels
