Hari pertama setelah aliran darah dipulihkan ke ginjal yang sempat terhenti adalah momen paling mematikan bagi sel-sel epitel tubulus. Bukan karena iskemia itu sendiri, melainkan karena darah yang kembali mengalir membawa gelombang kerusakan baru — sebuah paradoks biologis yang disebut cedera iskemia-reperfusi (ischemia/reperfusion injury, IRI). Inilah yang menjadi fokus penelitian drg. Finsa Tisna Sari, M.Biomed., Ph.D., bersama koleganya dari Departemen Anatomi Fakultas Kedokteran, Kesehatan Masyarakat, dan Keperawatan (FK-KMK) Universitas Gadjah Mada, yang diterbitkan dalam Medical Journal of Malaysia edisi Mei 2020.
Temuannya mengungkap sebuah narasi seluler yang lebih kompleks dari yang selama ini diduga: ginjal yang cedera tidak sekadar mati atau pulih — ia juga menua secara prematur.
Saat Darah Kembali, Sel-Sel Justru Berjatuhan
Cedera ginjal akut (acute kidney injury, AKI) akibat IRI adalah salah satu penyebab utama gagal ginjal mendadak di klinik, dengan angka morbiditas dan mortalitas yang tinggi. Mekanismenya berlapis: iskemia merusak struktur dan fungsi sel epitel tubulus, memicu peradangan, lalu kerusakan mikrovaskuler memperburuk kondisi saat aliran darah dipulihkan.
Untuk memetakan dinamika seluler ini secara rinci, drg. Finsa Tisna Sari dan tim menggunakan model tikus Swiss-Webster jantan berusia 3-4 bulan. Kedua pedikel ginjal dijepit selama 30 menit menggunakan klem vaskular non-traumatik, kemudian dilepas untuk menginduksi reperfusi. Tikus kemudian dikorbankan pada hari pertama (I/R1), hari kedelapan (I/R8), dan hari kedua belas (I/R12) untuk menangkap dinamika fase akut hingga kronik.
Pewarnaan histologi dengan Periodic Acid-Schiff (PAS) memperlihatkan kerusakan nyata: hilangnya brush border, gangguan polaritas sel, terbentuknya intraluminal cast, dan dilatasi lumen tubulus pada semua kelompok cedera, dibandingkan kelompok kontrol yang hanya menjalani operasi sham.
Tiga Babak dalam Satu Luka
Hasil RT-PCR dan imunohistokimia mengungkap pola yang terstruktur dengan tegas.
Pada hari pertama, ekspresi Bax — protein pro-apoptotik dari famili Bcl-2 — mencapai puncaknya. Sel-sel epitel tubulus ginjal mati secara terprogram. Pewarnaan antibodi p53 mengonfirmasi lokasi apoptosis ini: inti sel epitel tubulus. Tubuh sedang dalam fase ekstensi, di mana kerusakan meluas dan laju filtrasi glomerulus terus merosot.
Memasuki hari kedelapan, giliran Bcl-2 — protein anti-apoptotik yang juga menjadi penanda proliferasi — yang mendominasi. Sel-sel berusaha menggantikan yang hilang. Proliferasi terjadi di sel epitel tubulus, menandai fase pemeliharaan di mana tubuh mulai mengkonsolidasi perbaikan. Namun ada yang menarik: pada hari kedua belas, baik apoptosis maupun proliferasi bergeser lokasi ke area interstisial — bukan lagi di epitel. Ini bukan pemulihan normal. Ini adalah tanda maladaptasi.
Yang paling mengejutkan adalah ekspresi p16, penanda senesen seluler (cellular senescence), yang justru terus meningkat seiring berjalannya waktu dan mencapai puncak pada fase kronik (I/R12). Sel-sel yang seharusnya berproliferasi atau menjalani apoptosis malah terjebak dalam kondisi arrest permanen — tidak mati, tapi juga tidak berfungsi. Mereka menjadi “sel zombie” yang tetap aktif secara metabolik namun melepaskan sinyal inflamasi dan faktor fibrotik seperti TGF-β dan connective tissue growth factor.
“Ischemia/reperfusion injury induces upregulation of proliferation, apoptosis, and cellular senescence in acute kidney injury. Apoptosis reached its peak on day 1, proliferation on day 8, and cellular senescence on day 12.”
Demikian simpulan yang dituliskan tim peneliti dalam papernya — sebuah kronologi yang presisi dari tiga respons seluler berbeda dalam satu organ yang sama.
Penuaan Prematur sebagai Benih Penyakit Ginjal Kronik
Temuan mengenai senesen seluler adalah yang paling berimplikasi klinis. Sel-sel yang mengalami senesen tidak sekadar berhenti bekerja. Mereka mengadopsi senescence-associated secretory phenotype (SASP), melepaskan IL-8 dan sitokin proinflamasi lain yang mendorong lebih banyak sel masuk ke fase G2/M arrest. Lingkaran setan ini mempercepat fibrosis tubulointerstitiNanda Ayu , drg. Achmad Zam Zam Aghasy, M.Kes.al dan membuka jalan menuju penyakit ginjal kronik (chronic kidney disease, CKD).
Dengan kata lain, AKI yang tidak pulih sempurna bukan hanya masalah jangka pendek. Ia meninggalkan warisan berupa ginjal yang menua lebih cepat dari seharusnya.
Penelitian yang didanai oleh hibah Rekognisi Tugas Akhir (RTA) Universitas Gadjah Mada ini menegaskan bahwa memahami mekanisme senesen dalam konteks IRI bukan sekadar latihan akademik. Ini adalah peta jalan menuju terapi yang lebih tertarget — baik untuk mencegah AKI maupun menghentikan transisinya menjadi CKD.
Sel yang tidak mau mati, tidak mau hidup, dan terus meracuni lingkungan sekitarnya: inilah musuh tersembunyi di balik setiap episode cedera ginjal yang tampak sudah pulih.
Penulis : Nanda Ayu , drg. Achmad Zam Zam Aghasy, M.Kes.
Foto : Pexels
