Lebih dari separuh kanker kepala dan leher di Indonesia berasal dari satu lokasi yang sering luput dari perhatian: nasofaring, rongga di belakang hidung dan tenggorokan. Di RS Dr. Sardjito Yogyakarta, puluhan jaringan beku dari pasien kanker nasofaring yang terinfeksi virus Epstein-Barr (EBV) menjadi bahan penelitian yang membuka jendela baru tentang cara tumor memanipulasi sistem imun tubuhnya sendiri. Siapa yang meneliti? drg. Iffah Mardhiyah, M.Biomed, dari Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Gadjah Mada, bersama tim lintas disiplin dari berbagai fakultas UGM dan institusi lain. Apa yang mereka temukan? Bahwa sitokin proinflamasi TNFα, zat yang seharusnya menjadi alarm perang tubuh melawan infeksi, justru berkorelasi positif dengan sel-sel yang membantu tumor bersembunyi dari serangan imun. Kapan penelitian ini dipublikasikan? Tahun 2021, di Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. Temuan ini penting karena memberi gambaran lebih jelas tentang mengapa karsinoma nasofaring (KNF) begitu sulit diberantas.
Karsinoma nasofaring adalah salah satu kanker dengan karakteristik unik. Di kawasan Asia Tenggara, termasuk Indonesia, hampir 98% kasusnya berkaitan erat dengan infeksi EBV. Virus ini tidak bekerja secara kasar. Ia menetap di sel epitel nasofaring, bersembunyi dalam kondisi laten, dan perlahan mendorong sel normal berubah menjadi ganas.
Salah satu produk utama virus ini adalah EBER (Epstein-Barr virus-encoded RNAs), molekul RNA yang ditemukan di hampir semua sel terinfeksi EBV dan stabil bahkan saat dilepas ke lingkungan sekitar sel. EBER dikenal memicu respons imun melalui reseptor Toll-like receptor 3 (TLR3), sebuah “sensor” bawaan tubuh yang mendeteksi kehadiran RNA asing dan memicu produksi sitokin peradangan.
Pertanyaan yang diajukan tim peneliti ini sederhana namun krusial: apakah jalur EBER-TLR3 ini yang mengendalikan komposisi sel imun di dalam tumor nasofaring?
Tim peneliti menggunakan 23 sampel jaringan FFPE (formalin-fixed paraffin-embedded) dari pasien KNF yang terinfeksi EBV di RS Dr. Sardjito, diambil sebelum pasien mendapat pengobatan apapun. Ekspresi TLR3, TNFα, dan IL6 dianalisis menggunakan metode imunofluoresensi, sementara distribusi dua jenis sel imun kunci, yaitu makrofag M2 dan sel T regulator (Treg), diperiksa dengan imunohistokimia.
Hasilnya mengejutkan. Dari seluruh sampel EBER-positif, semua menunjukkan ekspresi TLR3. Namun intensitas TNFα justru dua kali lebih tinggi dibanding IL6. Yang lebih menarik, TNFα berkorelasi positif dengan distribusi makrofag M2 (r = 0,137) dan Treg (r = 0,129). Artinya, semakin tinggi kadar TNFα, semakin banyak pula sel-sel imunosupresif di lingkungan tumor.
Makrofag M2 dan Treg adalah dua pemain utama dalam strategi “kamuflase” tumor. Makrofag M2 bukan jenis makrofag yang menyerang tumor, melainkan justru mendukung pertumbuhannya. Sementara Treg menekan aktivitas sel imun lain agar tidak menyerang sel kanker. Keduanya bekerja sama menciptakan lingkungan mikro tumor yang kondusif bagi perkembangan KNF.
“TNFα memiliki korelasi positif dengan distribusi M2 dan Treg, namun sebagian besar melalui mekanisme yang berbeda dari interaksi EBER-TLR3.” Kesimpulan utama penelitian Iffah Mardhiyah dkk., Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 2021
Temuan yang bertolak belakang juga muncul. TLR3 ternyata berkorelasi negatif dengan TNFα (r = -0,303), bertentangan dengan teori sebelumnya yang menyatakan bahwa interaksi EBER-TLR3 seharusnya meningkatkan produksi TNFα. Ini menunjukkan bahwa EBER kemungkinan juga memiliki kemampuan untuk mematikan sebagian sinyal imun bawaan, termasuk melalui pengikatan enzim PKR (RNA-dependent protein kinase), sehingga efek antivirus yang dimediasi interferon justru terhambat.
Di sisi lain, korelasi positif antara TLR3 dan IL6 (r = 0,129) konsisten dengan temuan sebelumnya: IL6 berperan sebagai aktivator jalur STAT3 yang mempercepat pertumbuhan sel nasofaring yang terinfeksi EBV, sekaligus meningkatkan ekspresi enzim MMP-2 dan MMP-9 yang memfasilitasi invasi dan migrasi sel kanker.
Sebagian besar sampel (56,52%) menunjukkan skor makrofag M2 yang rendah, tetapi distribusi Treg justru lebih banyak masuk kategori tinggi (52,17%). Kombinasi antara rendahnya M2 dan tingginya Treg ini memberi gambaran bahwa mekanisme imunosupresi dalam KNF tidak berjalan melalui satu jalur tunggal, melainkan melibatkan berbagai sitokin lain seperti TGF-β, IL-10, IL-4, dan IL-13 yang belum diukur dalam penelitian ini.
Penelitian ini bukan sekadar pemetaan molekuler. Ia membuka peluang pemahaman baru tentang mengapa KNF, yang tampak meradang, justru berhasil menghindari serangan sistem imun. Jika TNFα, sitokin yang lazim dikaitkan dengan perang tubuh melawan infeksi, ternyata turut mendorong kehadiran sel-sel penekan imun, maka terapi yang hanya menargetkan satu jalur sitokin saja tidak akan cukup.
Para peneliti juga menegaskan bahwa pemahaman tentang makrofag M2 dan Treg berpotensi menjadikan keduanya sebagai penanda prognosis atau bahkan target terapi baru pada KNF. Treg, misalnya, telah diidentifikasi sebagai faktor prognostik independen untuk kelangsungan hidup pasien KNF secara keseluruhan.
Tentu ada keterbatasan yang jujur diakui tim peneliti: jumlah sampel yang kecil, semua berasal dari stadium lanjut (III dan IV), dan tidak tersedianya data kelangsungan hidup pasien. Namun justru dari keterbatasan inilah arah penelitian lanjutan menjadi lebih jelas. Lingkungan mikro tumor adalah medan yang jauh lebih kompleks dari yang selama ini dibayangkan, dan virus kecil bernama EBV tampaknya sudah sangat mahir bermain di dalamnya.
Penulis : drg. Achmad Zam Zam Aghasy, M.Kes & Annisa Dwi Noviyanti
Foto : flickr
Sumber DOI : https://doi.org/10.31557/APJCP.2021.22.8.2363
